大豆异黄酮抑制前列腺增生的作用及其机理研究

【摘要】第一篇大豆异黄酮抗良性前列腺增生的动物实验研究[目的]研究膳食中大豆异黄酮对BPH大鼠模型的防治作用,从动物体内细胞及分子水平探讨大豆异黄酮对BPH防治作用机理。[方法]80只健康成年雄性SD大鼠,按体质量随机分为5组：正常对照组,模型组,大豆异黄酮低、中、高剂量组。除正常对照组外,其余4组大鼠皮下注射丙酸睾酮3mg/(kg·d),造模1周后低、中、高剂量组分别按大豆异黄酮60mg/(kg·d)、120mg/(kg·d)、240mg/(kg·d)灌胃,连续28d。取大鼠前列腺组织及血清,进行前列腺组织形态学及形态计量学观察,测定前列腺功能相关酶谱、抗氧化系统、性激素及其受体、生长因子及其受体,及细胞凋亡及相关基因检测。[结果]大豆异黄酮抑制大鼠前列腺增生的作用呈剂量依赖性,120mg/kgbw大豆异黄酮是最佳剂量。其主要作用机理包括：(1)降低前列腺增生大鼠血清睾酮(T)、雌二醇(E2)、双氢睾酮(DHT)和雄烯二酮(ASD)水平,增加性激素结合球蛋白(SHBG)水平,下调雄激素受体(AR)的表达,上调雌激素受体β(ER-p)的表达(P<0.05),减少性激素的生物活性,调节体内性激素平衡；(2)降低前列腺增生大鼠血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(FGF-b)的水平,下调表皮生长因子受体(EGF-R)的表达,而增加转化生长因子-β(TGF-β)水平(P<0.05)；(3)下调前列腺增生大鼠bcl-2表达,上调bax表达(P<0.05),促进前列腺上皮细胞发生凋亡；(4)上调前列腺增生大鼠NOS的活性,增加NO的合成(P<0.05)；(5)改善前列腺增生大鼠体内的氧化应激和氧化状态,升高前列腺增生大鼠总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)水平,降低丙二醛(MDA)水平(P<0.05)等。(6)抑制前列腺功能酶谱的表达,大豆异黄酮可降低前列腺增生大鼠酸性磷酸酶(ACP)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)和乳酸脱氢酶(LDH)的水平(P<0.05)[结论]大豆异黄酮抑制大鼠前列腺增生的作用呈剂量依赖性,其抑制大鼠前列腺增生的作用主要是通过调节性激素平衡,下调IGF-1、EGF、VEGF和FGF-b等细胞因子的表达,促进细胞凋亡,上调NO信号通路,改善氧化应激和氧化状态等。大豆异黄酮具有抑制前列腺增生的作用。第二篇大豆异黄酮调节前列腺上皮细胞增殖及其分子机制[目的]研究大豆异黄酮对人非肿瘤性前列腺上皮RWPE-1细胞增殖的影响及其分子机制。[方法]实验组细胞分别加入大豆异黄酮单体(染料木黄酮,黄豆甙原,黄豆黄素,雌马酚)或合并加入特殊的拮抗剂：U0126(ERK通路特异性抑制剂),PD098059(MEK抑制剂),ICI182,780(雌激素受体抑制剂),HF(雄激素受体抑制剂)和特异性酪氨酸激酶(IGFR,TGF-β,Src,VEGFR,EGFR,PDGFR)拮抗剂。观察RWPE-1细胞增殖和凋亡情况,测定磷酸化细胞外信号传导调节激酶(ERK1/2)和MEK1(ERK1/2激酶)蛋白表达水平,以及血管内皮生长因子受体(VEGFR)的表达水平。[结果]较低浓度的染料木黄酮(≤12.5μmol/L)可显著增加RWPE-1细胞增殖和ERK1/2活性(P<0.01),而较高浓度的染料木黄酮(50nmol/L和100(imol/L)可显著抑制RWPE-1细胞增殖和ERK1/2活性(P<0.001)。染料木黄酮对ERK1/2激酶MEK1活性的影响也表现出类似的双相效应。使用MEK1拮抗剂PD098059预处理细胞,则可显著抑制染料木黄酮增加RWPE-1细胞增殖和ERK1/2活性的作用(P<0.01)。另外,使用雌激素拮抗剂182,780预处理细胞,也可显著抑制染料木黄酮诱导RWPE-1细胞增殖和ERK1/2信号传导级联的作用(P<0.01)染料木黄酮,黄豆甙原,黄豆黄素和雌马酚等4种大豆异黄酮(10μmol/L)均可显著增强RWPE-1细胞ERK1/2活性(P<0.05)大豆异黄酮诱导RWPE-1细胞ERK1/2活化的作用起效非常迅速,并且可维持2h左右。黄豆黄素是作用最为强烈的ERK1/2激动剂,可减少RWPE-1细胞增殖40%(P<0.01)。黄豆黄素诱导ERK1/2活化的作用,部分依赖于血管内皮生长因子受体(VEGFR)关联的酪氨酸激酶的活性。免疫细胞化学结果证实,RWPE-1细胞中存在VEGFR1和VEGFR2两种血管内皮生长因子受体。VEGF可导致RWPE-1细胞ERK1/2活性的瞬时激活和细胞增殖增加(P<0.01)。[结论]大豆异黄酮对RWPE-1细胞增殖、ERK1/2活性和ERK1/2激酶MEK1活性的影响具有双相效应。大豆异黄酮调节RWPE-1细胞增殖和信号传导是通过雌激素依赖性通路或VEGFR信号传导通路影响ERK1/2活化来实现的。大豆异黄酮具有抑制前列腺增生的作用。
【作者】任国峰；
【导师】黄忆明；
【作者基本信息】中南大学，公共卫生与预防医学，2013，博士
【关键词】大豆异黄酮；良性前列腺增生；ERK；VEGFR；性激素；细胞凋亡；

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